İlkçağ zamanlarında Adana, Anadolu’yu baştan başa geçerek Gülek boğazından Tarsus’a inen yol üzerinde bir konak bölgesiydi. Hitit tabletlerinden, Hititler döneminde kent ve çevresinde Kizzuvatna Krallığı’nın egemen olduğu anlaşılır. M.Ö. 16. yy’ da Hitit Federasyonu, Hitit Devleti yıkılmasından sonra Çukurova bölgesinde kurulan Kue Krallığı’na bağlanmıştır. M.Ö. 9. yy sonlarına doğru Asur, M.Ö. 6. yy’da Pers, M.Ö. 333’te Büyük Iskender’in egemenliği altına girmiştir. Iskender’in ölümünde “MÖ. 323” sonrasında da Selefkiler’e bağlanmıştır. M.Ö. 66 yıllarında Romalı konsül Pompeius tarafından ele geçirilmiş, Roma ve Bizans dönemlerinde, elverişli konumu nedeniyle önemli bir ticaret merkezi durumuna gelerek 704 tarihlerinde Halife Abdülmelik tarafından Emevi topraklarına katılmıştır.
Bizanslıların, Abbasiler’in zayıf düşmesiyle bu boşluktan yararlanmış 10. yüzyılın başlarında kenti yeniden topraklarına katmışlardır. Alparslan Malazgirt Zaferi’ni izleyen yıllarda Adana, Selçuklular’ın egemenliğine girmiştir. Bu dönem üzerinde Çukurova’ya Doğu’dan gelen bir çok Türk boyu yerleşmiş, 1097 Haçlı seferiyle Adana’da Selçuklu egemenliği sona ermiştir. 14. yy’in ilk yarısında yer alan Memluklular’ın eline geçen Çukurova’ya çok sayıda Türkmen oymağı yerleştirilerek, 1352 tarihinde bölgeye Memluklullara bağlı Türkmen Beylerinden Yüregiroğlu Ramazan Bey egemen olmuştur. Ramazanoğulları adını alan Beyliğin merkezi Adana bölgesiydi.
Ramazanoğulları’nın yönetimi içerisinde kent genişlemiş, camiler, hanlar, kamu binalarıyla süslenerek yeni bir hal almıştır. 1886 tarihinde Mersin-Adana demiryolunun açılması, pamuk tarımının ve kentin ekonomisinin başlanması ve canlanmasıyla birlikte, nüfus üzerinde artış olmasına neden olmuştur. Ermeniler’in 1909 tarihinde ki ayaklanma girişimleri bastırılarak, 1.Dünya Savaşı sırasında Toros ve Gavurdağı tünelleri ve Bağdat demiryoluyla kent İstanbul ve Suriye’ye bağlanmıştır. 1.Dünya Savaşı sonrasında 24 aralık 1918’de Fransız birliği, işbirlikçi Ermeni çeteleriyle Adana’yı işgal etmiştir. Türk milis kuvvetlerinin şiddete direnerek, işgalcilerin önemli kayba uğramalarına neden olmuştur. 20 Ekim 1921 tarihinde imzalanan Ankara Itilafnamesi hükümleri uyarınca 5 Ocak 1922 tarihinde Fransız işgal kuvvetleri kent üzerinden geri çekişmiştir. Bu tarih, halen Adana’nin kurtuluş günü olarak kutlanmaktadır.